导语 「树缝里也漏着一两点路灯光，没精打采的，是渴睡人的眼」。这是朱自清散文《荷塘月色》中的一句话。在当今社会「瞌睡」的人也急剧增加，中国睡眠研究会发布的《2022 中国健康睡眠调查报告》显示，近 75% 的人曾有过睡眠困扰，19-35 岁青壮年更是睡眠问题高发的年龄段，可以说睡不足、睡不好已然成为年轻人的普遍痛点。 近年来，大量的研究数据表明，睡眠不足（Sleep deficiency, SD）会破坏昼夜节律，从而引发许多病理过程，包括免疫功能障碍、代谢紊乱，甚至过早死亡。此外，越来越多的证据表明，睡眠不足会刺激肿瘤生长、转移和免疫逃逸。然而，由 SD 引起的代谢紊乱和肿瘤促进之间的关系仍不清楚。 2024 年 5 月 20 日，中山大学的刘强团队在 Cell Metabolism 发表了题为 Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis 的文章，该研究表明，在 SD 增强肺肿瘤发生过程中，脂肪酸氧化（FAO）作为一个昼夜节律传感器，从节律中断传递到致癌代谢信号，即 FAO 可感知 SD 增强肿瘤发生背后的昼夜节律中断，并维持 SD 增强的肿瘤干性，而 β-内啡肽补充疗法则可重置昼夜节律并改善肿瘤发生。总之，该研究将 SD 与肺肿瘤发生联系起来，并为患有 SD 相关癌症的患者提供了一种有前途的治疗策略。 图 1. 相关研究（来源：Cell Metabolism） 主要研究内容 1. FAO 可感知 SD 下的昼夜节律紊乱 为了探讨 SD 对肺生理节律的影响，研究人员分析了野生型（WT）小鼠在对照（Ctrl）和 SD 处理 4 周后肺组织的转录组和代谢组。转录组数据确定了 3284 个基因在 SD 处理后失去了昼夜振荡，这些基因与脂质代谢相关，尤其是在 FAO 中。 在对 Ctrl 和 SD 小鼠的肺组织进行代谢组分析后，他们发现 SD 小鼠肺组织中昼夜振荡脂质代谢物的数量显著减少，并且发生节律性紊乱的脂代谢产物有 47 种，其中游离脂肪酸（FFAs）所占比例最大。总之，这些数据表明，FAO 在基因表达和代谢功能水平上感知到生理状态下 SD 诱导的节律紊乱。 图 2. FAO 可感知 SD 下的昼夜节律紊乱（来源：Cell Metabolism） 2. FAO 节律紊乱维持 SD 诱导的肺肿瘤病变 SD 诱导的 FAO 节律中断是否在肿瘤进展中发挥作用呢？他们基于小鼠肺癌模型，并在 2 周、3 周、5 周和 7 周进行显微计算机断层扫描（CT）检测。结果发现，SD 加速了肺肿瘤的发生和进展。基于肺肿瘤组织的生化检测也发现 SD 促进了肺肿瘤的形成以及 Ki-67 和 CD166 的蛋白水平。此外，利用患者源性异种移植（PDX）模型，他们还进一步验证了 SD 对人源性肺癌的促进作用。 为了证实 FAO 介导 SD 诱导的肿瘤发生和进展，他们给小鼠注射 FAO 抑制剂依托莫西（ETO）。结果发现，ETO 逆转了 SD 诱导的肿瘤发生，并阻断了 SD 组肺肿瘤中 Ki-67、CD166 的升高。此外，ETO 处理还抑制了 SD 组肿瘤原代细胞的成球能力。因此，这些数据表明，FAO 的节律紊乱维持了 SD 诱导肺癌的干性特征。 图 3. FAO 节律紊乱维持了 SD 诱导肺癌的干性（来源：Cell Metabolism） 3. ACSL1 合成的 PA-CoA 有助于增强肺癌干性性状 FAO 节律紊乱维持了 SD 诱导肺癌干性的关键分子是什么呢？通过比较 WT 小鼠肺组织中昼夜节律紊乱的 FAO 基因和小鼠肺肿瘤中上调的 FAO 基因，他们确定了 13 个可能与 SD 引起的致癌 FAO 节律紊乱有关的常见基因。其中，Acsl1 mRNA 和蛋白在 SD 处理的小鼠肺肿瘤中显著升高。进一步的实验更是证实了 ACSL1 在 SD 增强肺肿瘤发生和进展中起到促进作用。 为了确定 ACSL1 在 SD 条件下促进肺癌干性的代谢物，他们分析了可能作为 ACSL1 底物和产物的长链 FAO 代谢物。由于棕榈酸（PA）是最主要的饱和脂肪酸，也是长链饱和或不饱和脂肪酸的前体，他们进一步探讨了 PA 及其代谢物 PA-CoA 在 SD 条件下肺肿瘤发生中的作用。实验结果表明，SD 破坏了 ACSL1 节律，使其将 PA 转化为 PA-CoA 的能力过度激活，进而刺激 FAO 促进肺肿瘤生长和干性特征。此外，ACSL1 还可感知 SD 诱导的 CLOCK 节律失常，从而促进肺肿瘤发生。 图 4. ACSL1 合成的 PA-CoA 有助于增强肺癌干性特征（来源：Cell Metabolism） 4. b-内啡肽振荡的恢复可改善肺癌的病变 由于睡眠失调干扰内分泌振荡，激素节律异常在 SD 相关癌症中起着至关重要的作用。研究人员紧接着探索了可能负责 SD 干扰 CLOCK 和 ACSL1 节律以促进肺肿瘤进展的激素。他们发现 β-内啡肽显著下调肺癌细胞系中 CLOCK 和 ACSL1 mRNA 的表达。更加有意思的是，β-内啡肽连续给药明显逆转了 SD 诱发肿瘤的生长。不过，不同时间点的给药方式达到的效果是不同的，而这种不同的影响是由 ACSL1 介导的。总之，根据不同时间节点，外源性补充 β-内啡肽可重置 β-内啡肽、CLOCK 和 ACSL1 的生物节律，并呈现出抗肿瘤效果。 图 5. b-内啡肽的恢复可通过重置 CLOCK/ACSL1 的节律改善肺肿瘤的进展（来源：Cell Metabolism） 5. 肺癌患者睡眠质量和 β-内啡肽水平与 CLOCK/ACSL1 表达及预后相关 上述的发现是否具有临床应用价值？为了评估研究结果的转化潜力，他们进行了前瞻性和回顾性临床研究，系统评估了血清 β-内啡肽水平、睡眠质量与肺癌发展之间的临床相关性。结果发现血清 β-内啡肽水平与清醒次数呈负相关，而与深度睡眠和快速眼动睡眠的比例呈正相关。这些临床数据证明 β-内啡肽与睡眠质量之间呈正相关，并且血清 β-内啡肽水平是癌症发展的潜在预测因素。 最后，为了评估肺癌患者血清 β-内啡肽、生化参数和预后因素之间的相关性，他们对 62 例既往肺癌患者进行了回顾性分析。结果发现，血清 β-内啡肽水平与免疫组化分析评估的 CLOCK、ACSL1、CD166 和 Ki-67 评分呈负相关，同时，ACSL1 的表达与 CLOCK、CD166、Ki-67 的表达呈正相关。生存期（OS）分析结果显示，高 β-内啡肽血清水平具有较好的预后价值；而高 CLOCK、ACSL1、CD166 或 Ki-67 表达具有较差的预后价值。因此，这些数据提供了临床证据，表明 SD、β-内啡肽、CLOCK 和 ACSL1 可能是肺癌的独立预后因素。 图 6. 肺癌患者睡眠质量和 β-内啡肽水平与 CLOCK/ACSL1 表达及预后相关（来源：Cell Metabolism） 结语 本研究结果表明，FAO 感知的昼夜节律紊乱将 SD 与肿瘤发生相协调，而使用 β-内啡肽进行干预对于 SD 增强的癌症患者是一种颇具前景的治疗策略。总的来说，这些数据指出了癌症治疗的新挑战和新机遇。 作者简介 刘强，美国伊利诺大学(香槟分校)免疫学/临床医学双博士，中山大学华南肿瘤学国家重点实验室 PI，大连医科大学辽宁省特聘教授。中国病理生理学会免疫专业委员会主任委员，先后担任大连医科大学副校长，肿瘤干细胞研究院院长等职。 图片来源：图虫创意 参考原文Peng et al., Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis, Cell Metabolism (2024), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.04.018.文章转载自丁香学术